martes, 13 de mayo de 2014

Dengue Shock Syndrome: Vascular Leakage Pathogenesis / Síndrome de Shock por Dengue: Patogenia de la extravasacion vascular


Dengue it’s a globally distributed illness; in 2010 it affected in the Americas 1.6 million people with nearly 49,000 severe dengue cases; it represents globally 500,000 hospitalizations per year and 2.5% of the infected people die by the World Health Organization estimations (1). Caused by an arthropod, that serves a s a reservoir of an RNA virus of the Flavivirus genus, characterized by a febrile period, and a diverse variety of symptoms such as malaise, headache, etc. and laboratory results such as thrombocytopenia which is one of the hallmarks of the disease (2,3).

The high viremia on the blood stream its only observed on the febrile period, this interaction virus antigen with the immune response generates a cascade of reactions that predispose the person to either a benign disease or a more severe form such as a dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome (2,3); all clinical outcomes develop after the defervescence, suggesting that the exacerbated response its mediated by two causes: 1) an antibody activation that leads to the elimination of the virus and resulting in an overexpressed immune activity, 2) direct virus effect and a posterior cytokine storm; both of this affect endothelial cells responsible for the symptoms.

After the mosquito bite the virus infects Dendritic and Langerhan cells on the dermis so it can enter the body, while infected these cells express various CD that facilitating the interaction with non infected cells, witch leads to the generation of proinflamatory cytokines such as TNF Alfa and IFN gamma, inducing endothelial cells apoptosis and apoptosis of Dendritic Cells that enhance the viremia (4); also TNF Alfa its responsible for the increment of vascular permeability by increasing the secretion of adhesion molecules that alters the cell to cell junction of endothelial cells and it’s the cause of the plasma leakage (5).

The interaction virus-immune system in the first days of the infection generates responses such as the production of IL-1B (3), and then IL-1B diminishes its concentration and its replaced by an upregulation of IL-6 (6). Platelets that are affected by the virus increase the production and secretion of IL-1B and generate a dysfunction on the mitochondria; this translates into the activation of the inflammasome and the disruption of the endothelial cell function as a barrier (7).

Infected cells such as monocytes generate and secrete Nitric Oxide in response to the viral infection (3).  This is more abundant on the third day of infection and depends on the DENV serotype, it serves as an apoptotic signal for the leukocytes and generates oxidative stress (8); the interaction of the immune system on the first days translates into the dysregulation of angiopoietin 1 and 2, elevating the concentration of the angiopoiten 2 and diminishing angiopoietin 1, this dysregulates the endothelial cells leading therefore to plasma leakage by the altering the homeostasis of cell growth-cell death that lead to a destabilization of the vascular vessels (9, 10).

There’s dysregulation on the generation of VEGF that works on the endothelial function (9,10, 11), these are early responses on the disease, mostly on the first 3 to 5 days of the illness; when the defervescence happens its related to the upregulation of antibodies and associated with a major synthesis of complement factors such as c3 and c5a that promotes the plasma leakage and diminishes the viral load on bloodstream with an increment of IgM (12, 13); apoptosis is generated by infected cells and they generate more endothelial lesion (14), the virus stimulates the production of IL-10 which activates T cells and predispose for more apoptosis and a more severe immune response (13), this series of events are translated to a endothelial damage that’s clinically defined by plasma.

Mast cells can initially help in the clearance of the virus particles on the site of initial infection but when the disease turns systemic the liberation of histamine and other chemicals compounds upon degranulation favor the vascular leakage syndrome (15).

 By the time of the defervescence the platelet count is in its lowest concentration and this lowers the production of RANTES, this is also associated with an increased production of IL-18 as a response to IFN-gamma (16).
 Endothelial lesion it’s associated with a low production of the Von Willerbrand Factor and this is associated with the hemorrhagic symptoms (6).

         There’s not a unique cytokine response that causes the shock it must be a mixture of various cytokines for the development of it (17). There’s little understanding of the interaction between of the Cytokines and the response, a study by Conroy et al associated the elevation of IL-18, VEGF and Ang-1 to Dengue infection but not as a predictor of outcome, but as a biomarker of disease (16).

In summary Dengue infection it’s characterized by 2 clinical periods; the first one it’s the febrile period in witch occurs the viremia and infecting cells; this successes are of two types, direct virus effect such as antibody response and part of the cytokine storm, and an indirect virus effect that’s the enhance of the cytokine storm by the apoptosis of infected cells; the second period it’s the clinical outcome that happens after the defervescence, that can be a benign outcome or a severe one, this is caused by the interaction of cytokines and endothelial growth factor generating the vascular leakage syndrome that can leads to plasma leakage and if severe enough to the dengue shock syndrome.
 References


1) Dengue and severe dengue. WHO. Fact Sheet No 117. Updated September 2013. Viewed Ocober 4th 2013. Avaliable at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en/

2) Malavige GN, Jeewandara C, Alles KML, Salimi M, Gomes L, et al. (2013) Suppression of Virus Specific Immune Responses by IL-10 in Acute Dengue Infection. PLoS Negl Trop Dis 7(9): e2409. doi:10.1371/journal.pntd.0002409

3) Suthar MS, Aguirre S, Fernandez-Sesma A (2013) Innate Immune
Sensing of Flaviviruses. PLoS Pathog 9(9): e1003541. doi:10.1371/journal.ppat.1003541

4)  Martins  S et al. Dendritic Cell Apoptosis and the Pathogenesis of Dengue. Viruses 2012, 4, 2736-2753; doi:10.3390/v4112736

5) Tuiskunen Back A, Lundkvist A. Infection Ecology and Epidemiology 2013, 3: 19839 http://dx.doi.org/10.3402/iee.v3i0.19839

6) van de Weg CAM, Pannuti CS, de Arau´ jo ESA, van den Ham H-J, Andeweg AC, et al. (2013) Microbial Translocation Is Associated with Extensive Immune Activation in Dengue Virus Infected Patients with Severe Disease. PLoS Negl Trop Dis 7(5): e2236. doi:10.1371/journal.pntd.0002236

7) Bray PF. Dengue platelets meet Sir Arthur Conan Doyle. Blood. 2013 122: 3400-3401. doi:10.1182/blood-2013-09-526418

8) Valero N, Mosquera J, Añez  G, Levy A, Marcucci R, et al. (2013) Differential Oxidative Stress Induced by Dengue Virus in Monocytes from Human Neonates, Adult and Elderly Individuals. PLoS ONE 8(9): e73221. doi:10.1371/journal.pone.0073221

9) Spiropoulou CF, Srikiatkhachorn A. The role of endothelial activation in dengue hemorrhagic fever and hantavirus pulmonary síndrome. Virulence 4:6, 1–10; August 15, 2013. Landes Bioscience. http://dx.doi.org/10.4161/viru.25569

10) Dalrymple NA, R.Mackow ER. Roles for Endothelial Cells in Dengue Virus Infection. Hindawi Publishing Corporation. Advances in Virology. Vol 2012. Article ID 840654. doi:10.1155/2012/840654

11) Page AV, Conrad LW. Biomarkers of endotelial activation/dysfunction in infectious diseases. Virulence 4:6, 1–10; August 15, 2013. Landes Bioscience. http://dx.doi.org/10.4161/viru.24530

12) Peifang S, Kochel TJ, .The Battle between Infection and Host Immune Responses of Dengue Virus and Its Implication in Dengue Disease Pathogenesis. Hindawi Publishing Corporation
The ScientificWorld Journal. Vol 2013. Article ID 843469. http://dx.doi.org/10.1155/2013/843469

13) Sellahewa KH. Pathogenesis of Dengue Haemorrhagic Fever and Its Impact on Case Management. Hindawi Publishing Corporation
ISRN Infectious Diseases. Vol 2013. Article ID 571646. http://dx.doi.org/10.5402/2013/571646

14) Rodriguez-Roche R, Gould  EA. Understanding the Dengue Viruses and Progress towards Their Control. Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International. Vol 2013. Article ID 690835. http://dx.doi.org/10.1155/2013/690835

15) St. John AL (2013) Influence of Mast Cells on Dengue Protective Immunity and Immune Pathology. PLoS Pathog 9(12): e1003783. doi:10.1371/journal.ppat.1003783

16) Conroy et al.: Host biomarkers distinguish dengue from leptospirosis in Colombia: a case–control study. BMC Infectious Diseases 2014 14:35. doi:10.1186/1471-2334-14-35

17) Espada-Murao LA, Morita K. Dengue and Soluble Mediators of the Innate Immune System. Tropical Medicine and Health Vol. 39 No. 4 Supplement, 2011, pp. 53-62 doi:10.2149/tmh.2011-S06

lunes, 9 de septiembre de 2013

Citoquinoma

Como ya había hablado el comportamiento de las enfermedades infecciosas es difícil de determinar, por que a veces es difícil definir en sí en cual estado está en el de inicio, progresión o diseminación, aunque generalmente podemos diferenciar el primero del último; además de que dependiendo del estadio que estemos el citoquinoma va a tener componentes de predominio diferente de los cuales unos podemos determinar y otros no sabemos su comportamiento, que nos infiere que al bloquear la IL-1 no otra no se comporté como el inflasoma, o que el bloqueo de IL-6 no implique una libertad para que predominen otras citoquinas; así que la determinación de un citoquinoma en cada fase y con respectivas estimulaciones es indispensable.  Otros factores son el comportamiento de radicales libres durante el estrés por acción directa de los patógenos como controlamos eso, como determinamos la síntesis de óxido nítrico por cada macrofagos atacado; o como podemos medir que la respuesta hipofisiaria adrenal sea adecuada y que no se altere en una manera peor.
Un inconveniente importante radica en que el perfil del citoquinoma depende del día que curse la enfermedad aunque dependiendo del perfil descrito podríamos predecir el comportamiento posterior lo cual sucede con la correlación IL-1 en los primeros días como predictor de IL-6, sin embargo hay concentraciones que no podemos predecir por que no conocemos aún el inicio o que se desencadenante no se encuentra tan afectado tanto, como es el caso del RANTES que sería un factor protector y el conteo de plaquetas. 
Algo que influye en el perfil del citoquinoma es el tipo de agente agresor ya que los mecanismos de defensa sin diferentes. Iniciando con uno de los primeros mecanismos de control que es la autofagia, dependiendo del agente agresor se inician diferentes mecanismos y diferentes tipos de ataque que conllevarían a activación de los TLR por varias formas y por ende una activación única; como es el caso en las infecciones vitales que tenemos digestión y activación posterior principal del TLR-4 y una cascada de eventos que alteran el citoquinoma de la enfermedad a una producción diferente de IL.

viernes, 14 de junio de 2013

Predecir el comportamiento de una enfermedad??????

Para la predicción del comportamiento de las respuestas una de los factores importantes radica en el agente etiologico, virus, bacteria, hongos; pero nuestro problema mayor de ellos son los virus debido a la variación del tiempo de incubación de cada uno, así que debemos tomar en consideración parámetros diferentes para determinar el curso cuando sospechamos una afección viral como causa. Además tenemos que pensar en una relación carga del agresor y virulencia del mismo más que en la carga por sí sola.
El problema más grande de la predicción del comportamiento de la respuesta inmune radica en el tiempo de espera. La inmunidad innata tiene un tiempo de respuesta de minutos a horas pero esto depende de la carga del agresor y del patógeno en sí sobré como actúa o evade el sistema dependiendo si es intra o extracelular, y la respuesta adquirida tiene un inicio de 3 a 5 días posterior a la agresión si es primera vez, sin embargo hay que tomar en cuenta la dinámica de la agresión de si es una dinámica SIRS o SIR o como se comporté, de la carga del agresor y del medio de adquisición (no es lo mismo un agresor por comunidad que nosocomial) por lo que se puede inferir que de necesita menor carga por mayor virulencia, algo mas depende de la doble colonización o no como factor influyente en la carga.
La mejor forma radica en una mezcla de herramientas y métodos más que en uno sólo, se podría determinar un comportamiento general con una red bayesiana y el comportamiento de variable a variable con una fórmula de efecto natural directo para establecer mayor variabilidad y mejor interrelaciones entre variables y así poder predecir el curso de las enfermedades de una mejor manera y ver si con tales datos podríamos extrapolarlos a enfermedades en que desconocemos el agente etiologico exacto.

domingo, 7 de abril de 2013

Inflamación

El proceso de inflamación se divide en tres componentes, la iniciación que es dado por el agresor con la unión de los PRR u activación de los TLR hasta que se forma el inflasoma mediado por IL-1, la generalización dado por la ampliación del inflasoma y estimulación de la familia de IL-6 que conlleva a la producción de reactantes de fase aguda y todas sus repercusiones ahora cuando se da culmina esto debería llegar el auge de citoquinas antiinflamatorias y concluir con la resolución pero esta 3era etapa es variante ya que tenemos los procesos crónicos, los autoinmune, el shock séptico y su antagonista el síndrome compensatorio autoregulador. Así qué las terapias deben ir a prevenir alguna de esas tres etapas.
Los patógenos llegan a un área donde producen una reacción de inflamación localizada que puede o no diseminarse vía hematogena, esto se debe a la ingesta por macrofagos o migración propia para ser presentados a los células dendriticas de los MHC para la respuesta inmune, esto además de garantizar una mejor respuesta inmune nos conlleva con el riesgo de una respuesta exhacerbada. Además la estimulación para lo maduración de células dendriticas por los macrofagos conllevan a la producción de proteínas de choque de calor (hsp 60-70) del huésped que conllevan a sobre estimulación de los TLR por ende mayor producción de linfocitos Th1 y producción de IFN-B que prolonga la vida de los leucocitos, agrava la respuesta inmune.
Otro componente de la fase de diseminación o generalización consiste en los TLR el cual con la interacción con los agresores se encargan la maduración de las células dendriticas para mejorar la respuesta inmune y de la producción de IL-6 que se encarga de una mayor producción de reactantes de fase aguda y una mayor respuesta inmunitaria por ende una respuesta inflamatoria mayor.
Además de esto se encargan de la producción del MyD88 el cual en la vía dependiente de este se estimula la producción de IRAK e IL-1B para sobre estimulación del inflasoma lo que conlleva a mayor inflamación y en consiguiente una ampliación de la generalización. Esto también se traduce en la activación de la caspasa 1 con el fin de producir mayor IL-1 debido a estimulación por el MyD88 y por IRAK.
Otro componente de la generalización consiste en la producción de Nf-Kb que conlleva a la expresión de VCAM e ICAM para el rodaje y activación de leucocitos y mayor inflamación.
Algo más consiste en la mayor sobreestimulacion de los TLR por los reactantes de fase aguda los más potentes la proteína amiloidea A y la proteína C reactiva como estimulantes, este conjunto de actividades se podría decir que serían los ampliadores de la respuesta inflamatoria y de que se mantenga su generalización.
La parte de resolución o exhacerbacion o cronicidad depende de la autoestimulacion del inflasoma o de las células inmunes o de la tolerancia inmunológica hacia ciertos compuestos.

viernes, 14 de diciembre de 2012

Disfunción Endotelial - Ebb/Flow

Ebb/Flow - APPs & IL
La fase ebb se caracteriza por la respuesta inmunológica que se da en las primeras 72 horas a la agresión, esta primeras horas son las que delimitan la mortalidad de la persona ya que aquí es cuando sucederán los cambios importantes.
Los reactantes de fase aguda son proteínas que se encargan de aumentar la respuesta inmunológica y de crear un círculo para mantenerla junto con propias funciones en la misma.
La disfunción endotelial y los estados de hipoperfusion se deben a la secreción de diversas sustancias como es el caso de los radicales libres (eNOS) debido a la secreción por macrofagos y neutrofilos estimulados por la IL-6 que es estimulada por cierta APPs, demás tenemos los reactantes de fase aguda negativos que disminuye su concentración como es el caso de la albúmina lo cual conllevaría a alteración de las presiones intravasculares, demás de la alteración de la función endotelial propia debido a sobreliberación de endotelial y de dopamina, junto tenemo debido a secreción de diversas IL la activación de los mastocitos que se encuentran en la vasculatura endotelial lo que conllevaría a la liberación de histamina produciendo vasodilatación a nivel arteriolar, esta cantidad de factores y aún más que faltan es lo que crean un estado de alteración de la perfusion tisular y la lesión endotelial que genera el sin fin de lesiones agregadas en los estados de sepsis.

lunes, 5 de noviembre de 2012

SIRS-CARS / Ebb-Flow

Durante toda agresión valorandose por fase metabólica tenemos las fases ebb y flow, que corresponden al inicio de la alteración hemodinamica y la alteración metabólica per se; dicha se caracteriza pro suceder las primeras 24 a 48 horas de la agresión (ebb) y las posteriores. En la primera fase a la agresión en quemados o traumas o infecciones es que podemos evidenciar lo que corresponde al SIRS, que es la respuesta sistemica inflamatoria debido a la respuesta inmune exagerada de nuestro organismo, en la que vemos una sobre estimulación de la parte proinflamatoria a partir de la inmunidad celular en su mayor parte con sobreproducción de interleucinas por los PMN y liberación de radicales libres por pos macrofagos, los cuales se encargan de lesión multiorganica y la sobreproducción altera el papel de oxido nítrico cambiando el papel inmunoprotector y transmisión de señales a un papel de radical libre, además interveniendo con la cadena respiratoria y alterando la tasa metabólica; los primeros se encargan de la producción de interleucinas ya se mediada por kinasas y factores de traducción para la síntesis de los diferentes inflasomas que conllevan años producción de TNF, IL1 entre otros y una sobreproducción de complemento (c5a) que se encarga del fallo multiorganico (MODS), todo esto es lo que se encarga de la inestabilidad hemodinamica en la fase ebb, ahora bien si se sobrevive a tal momento tenemos una sobre estimulación del componente antiinflamatorio por parte propio de sustancias contrareguladoras como por carácter propio de la agresión por acción sobre los TLR que se encargan de producir IL10 con el fin de regular la inflamación, además tenemos la acción de los CD40L, Fas entre otras sustancias que se encargan de la apoptosis de los células sobreactivadas o que han pasado por presentadoras de antígenos y del SIRS pasamos a lo que se denomina síndrome compensador antiinflamatorio (CARS). En si el complejo SIRS-CARS se debe a la sobre estimulación de los integrantes de la inmunidad celular e innata y el segundo se debe a la supervivencia del primer síndrome.
Ahora bien se puede desarrollar un CARS si hay cambia a inmunidad humoral? El papel metabólico de la fase flow que tanto influye en el desarrollo para el CARS ( o sea la sobre estimulación de esteroides, el desbalance hormonal)?

sábado, 25 de agosto de 2012

Limite de adaptación

Teorema de producción mínima de entropia
Cuando un sistema no puede obtener el equilibrio pero opera cerca de este, el sistema se decide a mantener un estado mínimo de disipación.
Esto corresponde al Consumo de energía mínimo. Trabajar lejos del equilibrio, mayor entropia, mayor consumo de energía, aumenta la aleatoriedad y existe la posibilidad del estado lejos de lo normal que es un estado de orden auto-organizado debido al alcanzar valores críticos.
Durante el trauma se describen 2 fases, una inicial de adaptación al estrés (fase ebb) y una de adaptación a los cambios metabólicos mas extensa y profunda (fase flow). Siendo esta en la que el paciente es mas susceptible a la teoría de entropia mínima.
La principal característica de los seres humanos radica en la posibilidad de adaptarse a las agresiones, una de las maneras para describir esto radica en el cambio producido por la sobre estimulación de CDs (154) durante las agresiones para el cambio a producir inmunoglobulinas, en metabolismo y nutrición una forma clásica seria la estimulación de la GH en la inanición para el cambio de la semivida de las proteínas, siendo maneras de rendimiento máximo.
Todo estos cambios se deben como manera de recuperar el equilibrio causado por un estrés externo y utilizamos el consumo de energía mínimo para garantizar la vida, manifestado simplemente por que estadificamos los trastornos electroliticos (leve, moderado, severo) sin implicación de sintomatilogia alguna y aun así el organismo funcionando, llegando a obtener el estado de lejos del equilibrio y la teoría de entropia mínima. Pero hasta que estado el cuerpo humano puede adaptarse al estrés? que tanto se puede mantener en un estado de lejos del equilibrio? que tanto los desbalances se pueden auto compensar? Como podemos determinar tales formas?
Con secuencias de Markov podríamos determinar respuestas inmunológicas apropiadas y transformando ciertos desbalances metabólicos en variables podríamos crear una forma de predecir la entropia del sistema pero tomando en relacion los desbalances opositorios o la pseudonormalidad.